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从肿瘤缺氧促进转移,谈谈氢气控癌的策略

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日期:2020-12-15作者:None来源:工作室

  关于纯氢吸入和氢氧吸入孰优孰劣,一直存在争议。徐克成教授最近写了一篇关于“肿瘤缺氧促进转移及对策”的长文,详细阐述肿瘤缺氧的问题,进而提出对氢气作为癌症康复辅助治疗的策略。


  癌症是如何转移的?

  恶性实体肿瘤,即癌症,无论起源于哪种器官和细胞,它们的共同特征,也是威胁人类生命的关键点,就是恶性细胞的侵袭、转移和扩散。转移是导致90%以上癌症患者死亡的原因。

  癌细胞首先破坏基底膜(BM)的完整性,逃离原发肿瘤,侵入周围的细胞外基质(extracellular matrix ,ECM),再进入循环系统;

  然后,癌细胞作为循环肿瘤细胞(circulating tumor cells ,CTC)在瞬息万变的环境中生存,再作为播散性肿瘤细胞(disseminated tumor cells ,DTC),侵入并定居于远隔新器官和组织;

  最后,获得脉管系统支持,癌细胞得以在异位生长。这一过程不断重复,引起新的愈来愈多的转移,波及全身。

  进一步研究发现,99.8%的脱落癌细胞在转移过程中死亡,只有约0.2%能顺利转移“定居”。

  

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  一方面,肿瘤快节奏的生长需要改变其新陈代谢,以支持高能量需求,另一方面,新形成的肿瘤血管功能失调,不能有效供应氧气,肿瘤内必然缺氧,因此需要不依赖于氧的替代代谢途径。肿瘤缺氧以及由此引起的肿瘤细胞能量代谢的重编程,是癌症的重要特征,也是癌症转移发生的动力和基础。

  

  肿瘤缺氧如何促进转移?

  

  取决于癌肿种类,肿瘤组织中氧分压只有其来源正常组织的1/5-1/10。采用计算机化极谱电极系统研究宫颈癌肿瘤内氧化状态,发现肿瘤氧分压(pO2)低于10 mmHg的患者,无病生存期和总生存期均较短,在原发肿瘤已经切除者,如果原发瘤内缺氧,则转移发生率明显升高。另一份研究报告宫颈癌淋巴结阴性患者中,肿瘤内pO2 <5 mmHg 者远处转移机会明显增加,提示缺氧是预测无进展生存期(PFS)的指标。

  

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各种实质性肿瘤的氧分压(pO2)


  缺氧直接导致癌症的恶性特性。肿瘤微环境中缺氧(或营养胁迫)促进癌细胞成簇或成群集体迁移,是帮助癌细胞转移成功的最大罪魁祸首。一系列研究揭示缺氧会上调多种生物学功能基因,从而强烈影响着癌细胞的转移进程,包括细胞增殖、血管生成和ECM1)。

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  肿瘤缺氧时脉管结构和功能异常,肿瘤细胞与血管之间距离增加(100-200 µm),导致瘤内缺氧(氧张力为0.02-35 mmHg)

  肿瘤内癌细胞呈现异质性。缺氧有助于选择“健壮”癌细胞。尽管缺氧对于大多数正常细胞是致命的,但却选择具有低凋亡潜能的癌细胞,增加基因组不稳定性,使癌细胞迅速突变以适应微环境,更快地获得侵袭性特征。

  另外,缺氧还可以诱导癌细胞分泌各种生长因子和蛋白酶,从而改变其微环境,促进癌细胞内侵并促进血管生成。

  缺氧性肿瘤细胞不仅出现于原发瘤的中心部,而且在肿瘤侵袭性前沿,提示肿瘤缺氧的动态本质。缺氧调节通过基因上调,促进癌细胞增殖、血管新生、ECM重塑以及转移的各个步骤。

  

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缺氧会发生上皮-间质转化(EMT)诱导,增强迁移能力


  成功进入循环系统的肿瘤细胞(CTC)在播散到体内大多数器官前,必须先在循环系统的恶劣环境中生存下来 。初步研究表明,低氧肿瘤微环境对CTC的调节和转移能力有着影响。

  CTC成功定居次级部位(因此成为DTC)的第一步是停止循环并逸出血管(外渗)。单个CTC由于与毛细血管腔相比其直径较大,或由于与内皮细胞表面分子直接相互作用,而被机械性阻滞在血管内。


  缺氧促进肿瘤细胞外渗!

  在体外预先对肿瘤细胞进行短暂的低氧处理,再给小鼠静脉注射这些细胞,发现瘤细胞定植增加。给荷瘤小鼠进行急性低氧处理会增加自发转移。缺氧上调的细胞因子例如VEGF,将会促进外渗过程。有研究表明,直接抑制VEGF可以抑制乳腺癌的外渗和转移至肺部。

  

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  缺氧促进转移前龛形成!

  转移前龛(premetastatic Niche)的形成为远处转移提供准备,在此募集了宿主骨髓衍生细胞(BMDC),并对其微环境进行修饰,从而准备位点,以备转移来的癌细胞定殖和生长。通俗地说,就是给从原发灶转移来的癌细胞提前“筑巢”。

  缺氧的肿瘤细胞分泌HIF-1靶标LOX,后者在转移前龛积聚。LOX重塑基质,将CD11b+ 髓样细胞募集到转移前龛,使CD11b+ 细胞粘附到ECM中,并分泌MMP-2。MMP-2切割胶原蛋白,进一步增强BMDC的募集和CTC的加入。此外,HIF-1还通过诱导LOX家族的各种成员(包括LOX、LOXL2和LOX-like 4(LOXL4)),形成转移前龛。

  

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原发肿瘤的缺氧促进免疫抑制性转移前龛的形成


  缺氧下调抗肿瘤免疫活性!

  缺氧导致功能性免疫细胞下降, 抑制免疫性细胞上升。

  

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  缺氧对几乎所有参与免疫反应的细胞及其功能都有显着影响,如下图:

  

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  关于氢气控癌策略思考

  

  氢具有的选择性抗氧化、抗炎症、免疫调节和保护线粒体作用,在癌症防控方面发挥积极作用。

  通过对一个一个吸氢癌患的临床观察发现,氢气吸入存在一定时间量效关系。

  通过对20位自愿吸氢氧气(3000毫升/分钟,2小时/天)的肺癌病人进行了免疫功能检测。结果发现, 第一周免疫细胞改变不大,2周后才改变显著——功能性T细胞增加,耗竭性T细胞减少。

  

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  氢氧气吸入对鼻咽癌放疗后遗症有改善作用,患者通常在吸入氢氧气(3000毫升/分钟,4-6小时/天)1-2个月后,听力才会出现较明显改善。

  

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  因此,越大流量,越长时间的氢气吸入,可能更有利于癌症病人的病情控制和康复。

  但是,吸入高浓度氢,可能减少了氧气吸入,从而引起肿瘤缺氧的加重。前已述及,缺氧是癌症加快发展的促进剂。因此,把吸氢作为癌症综合治疗的一个部分,特别用于癌症康复,要想方设法避免缺氧进一步加重,这是一个治疗策略的问题。

  研究发现,在高压下吸氧可以提高血浆的氧气承载能力。补充60%的氧气可以逆转低氧,降低肿瘤中细胞外腺苷的积累,从而减少免疫抑制,增加T细胞和NK细胞活性。患者如果每天24小时持续吸入高浓度氧,可改善免疫治疗的效应。这一点提示我们:氢氧混合气吸入可能改善肿瘤缺氧情况。

  目前我们观察到有效果的病人,所使用的设备为3000毫升/分钟,氢氧比例66.6%:33.3%。33.3%的氧含量是否足以改善肿瘤缺氧,还需要进一步研究。